Tenor

BUNDESPATENTGERICHT

IM NAMEN DES VOLKES

URTEIL

3 Ni 24/23 (EP)

(Aktenzeichen)

In der Patentnichtigkeitssache

…

ECLI:DE:BPatG:2025:300925U3Ni24.23EP.0 betreffend das europäische Patent 2 474 521 (DE 60 2007 047 446)

hat der 3. Senat (Nichtigkeitssenat) des Bundespatentgerichts aufgrund der mündlichen Verhandlung vom 30. September 2025 durch den Vorsitzenden Richter Schramm, die Richterin Dipl.-Chem. Dr. Münzberg, die Richter Dipl.- Chem. Dr. Jäger und Dipl.-Chem. Dr. Freudenreich sowie die Richterin Streif

für Recht erkannt:

I. Die Klage wird abgewiesen.

II. Die Klägerin trägt die Kosten des Rechtsstreits.

III. Das Urteil ist gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 120 % des zu vollstreckenden Betrages vorläufig vollstreckbar.

Tatbestand

Die Beklagte ist eingetragene Inhaberin des auch mit Wirkung für das Hoheitsgebiet der Bundesrepublik Deutschland in englischer Verfahrenssprache auf Basis der als Teilanmeldung aus EP 2 029 524 am 11. Juli 2012 veröffentlichten EP-Anmeldung vom 8. Juni 2007 unter Inanspruchnahme der europäischen Priorität EP 06012565 vom 19. Juni 2006 am 10. August 2016 erteilten europäischen Patents 2 474 521 (Streitpatent).

Das Patent trägt die Bezeichnung "High purity degree 2-[4-(3- and 2- fluorobenzyloxy)benzylamino]propanamides for use as medicaments and pharmaceutical formulations containing them" (in Deutsch laut Streitpatentschrift: "Hochreine 2-[4-(3- und 2-fluorobenzyloxy)benzylamino]propanamide zur Verwendung als Medikamente und pharmazeutische Zusammensetzungen damit") und wird beim Deutschen Patent- und Markenamt unter dem Aktenzeichen DE 60 2007 047 446.9 geführt. Es betrifft sowohl medizinische Verwendungen der hochreinen und als Natriumkanal-Blocker dienenden Wirkstoffe Safinamid und Ralfinamid, als auch deren pharmazeutische Formulierungen.

Die nebengeordneten Patentansprüche 1 und 3 haben in der Verfahrenssprache und in der deutschen Übersetzung laut Streitpatentschrift den folgenden Wortlaut: Zur Stützung ihres jeweiligen Vortrags haben die Parteien die folgenden Druckschriften eingereicht (Nummerierung und Kurzzeichen von den Parteien vergeben):

HW1 EP 2 474 521 B1 (= Streitpatent) HW2 WO 2004/089353 A2 HW3 ICH Topic Q3A(R2) - Impurities in New Drug Substances, EMEA, Oktober 2006 HW4 MUTSCHLER, E. et al., Mutschler Arzneimittelwirkungen Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 8. Aufl., Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 2001, S. 21-26 und 99-108 HW5 CPMP - Note for Guidance on the Investigation of Drug Interactions, EMEA, Dezember 1997 HW6 ICH Topic S7A - Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals, EMEA, Juni 2001 HW7 SASSEVILLE, V.G. et al., Chemico-Biological Interactions 150 (2004) S. 9-25 HW8 MARCH, J. [Hrgs.], "Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms, and Structure", 4. Auflage 1992, John Wiley & Sons, New York, S. 348-368, 386 und 387 HW9 Organikum Organisch-chemisches Grundpraktikum, 17. Aufl., VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, 1988, S. 32-34 HW10 DeMILO, A.B. und REDFERN, R.E., Journal of Agricultural and Food Chemistry 27(4), 1979, S. 760-762 HW11 US 6 335 354 B2 HW12 US 2005/0288367 A1 HW13 PEVARELLO, P., Journal of Medicinal Chemistry 41, 1998, S. 579-590 HW14 LIEBERMAN, H.A. et al. [Hrgs.], Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, 2. Auflage, Vol. 1, Marcel Dekker Inc., New York, 1989, S. 1-5 HW15 McKILLOP, A. et al. Tetrahedron 1974, 30, S. 1379-1383 HW16 GILBERT, J.C. und MARTIN, S.F [Hrgs.], Experimental Organic Chemistry", 2002 (3. Aufl.), Harcourt College Publishers, Forth Worth u.a., S. 639 und 640 HW17 GÖROG, S., Analytical and Bioanalytical Chemistry 2003, 377, S. 852-862 VP01 Safinamide Newron Pharmaceuticals, NDA #207145, Kap. 2.3.S, S. 1-3 und 16-23, undatiert

Die Klägerin greift das Streitpatent nur teilweise hinsichtlich des Wirkstoffes Safinamid an und stellt insbesondere die erfinderische Tätigkeit in Frage. Sie ist der Auffassung, dass der Fachmann Safinamid mit dem anspruchsgemäßen Reinheitsgrad in die Hand bekommen hätte, ohne hierfür erfinderisch tätig und auch ohne die streitpatentgemäße Verunreinigung IIa identifizieren zu müssen. Vor die Aufgabe gestellt, Safinamid mit einem möglichst hohen Reinheitsgrad zur Verfügung zu stellen, wäre der medizinische Chemiker durch Anwendung von im Stand der Technik beschriebenen Verfahren (HW10-HW13), von denen HW13 den naheliegendsten Ausgangspunkt bilde, zum Gegenstand der Patentansprüche 1 bis 7 gelangt. Denn er hätte regulatorische Anforderungen, wie etwa nach HW3, bei der Zulassung von Wirkstoffen zu beachten gehabt, die die ohnehin stets angestrebte Aufreinigung von Wirkstoffen erforderten. Weil HW3 aber auch eine Quantifizierung der Verunreinigungen verlange, die bei Einsatz der üblichen Laboranalytik einen Standard notwendig mache, wäre er nicht umhingekommen, die Verunreinigung IIa zu isolieren, sie zu identifizieren und toxikologisch zu untersuchen. Daneben hätte sich ihm aufgrund seines Fachwissens, wie etwa um die zur Darstellung von Safinamid verwendete Williamson-Ethersynthese (HW8, HW15) eine C-Alkylierung des Phenolrests unter Bildung der Verbindung Va (s. Abb. 1) als unvermeidbar auftretend erschlossen, die nachfolgend zu der nach Streitpatent hochtoxischen Verbindung IIa geführt hätte. Auch die Beklagte selbst hätte diese Nebenreaktion in Betracht gezogen, wie sie mit der Übersicht über tatsächliche und potenzielle Verunreinigungen bei der Safinamid-Synthese VP01 verdeutlicht habe. Dabei entspräche es dem üblichen fachkundigen Vorgehen, bei mehrstufigen Synthesen auch Zwischenprodukte zu reinigen (HW16), wie z. B. Feststoffe durch Umkristallisieren (HW14), so dass er die Verbindung Va entfernt und Safinamid im anspruchsgemäßen Reinheitsgrad erhalten hätte. In aller Regel folge das Fachteam einem für ein präparatives Labor üblichen Procedere gemäß der Lehre der HW17 als "Schablone". Danach würden bei der Synthese eines Wirkstoffs auftretende Nebenprodukte separiert, durch analytische Standardmethoden, gegebenenfalls auch strukturell, identifiziert und toxikologisch charakterisiert, weshalb er auf diesem Weg ebenfalls zu der streitpatentgemäßen Lehre gelangt wäre.

Auch hätte das Fachteam die Verunreinigung IIa nicht identifizieren müssen, da nach gefestigter Rechtsprechung mit der Vorwegnahme eines Verfahrens auch die mit seiner Hilfe hergestellten Produkte und ihre Zusammensetzungen vorweggenommen bzw. nahegelegt seien, hierbei auch ohne Kenntnis über ihre Entstehung (BGH, Urteil vom 23. Oktober 2012, X ZR 120/11, GRUR 2013, 51, Ls. - Gelomyrtol; BGH, Urteil vom 7. August 2018, X ZR 110/16, GRUR 2019, 157, Rn. 38 - Rifaximin α).

Insoweit begründe auch die Verwendung nach Hilfsantrag 1 keine erfinderische Tätigkeit.

Die Klägerin beantragt,

das europäische Patent 2 474 521 mit Wirkung für das Hoheitsgebiet der Bundesrepublik Deutschland insoweit für nichtig zu erklären, als die Patentansprüche Safinamid betreffen.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen,

hilfsweise, die Klage mit der Maßgabe abzuweisen,

dass das Streitpatent die Fassung des Hilfsantrags 1 gemäß Schriftsatz vom 13. Dezember 2023 erhält.

Die Anspruchsfassung nach Hilfsantrag 1 unterscheidet sich von der Anspruchsfassung nach Hauptantrag lediglich in den Patentansprüchen 1 und 5, in welchen die Obergrenze des Gehalts an der Verunreinigung IIa von ursprünglich "niedriger als 0,03%" ("lower than 0.03%") auf "niedriger als 0,01%" ("lower than 0.01%") herabgesetzt ist.

Die Beklagte tritt der Argumentation der Klägerin entgegen und hält die gemäß erteilter Fassung beanspruchte Verwendung, die ausdrücklich nicht nur den aufgereinigten Wirkstoff, sondern auch die maximale Konzentration einer spezifischen Verunreinigung IIa und - als medizinische Indikation - die Anwendung für spezielle Krankheiten und Patientengruppen verlange, für rechtsbeständig und schutzfähig, gleichermaßen den Gegenstand in der Fassung nach Hilfsantrag 1. Es sei Aufgabe des Streitpatents, einen hinsichtlich Sicherheit bzw. Verträglichkeit verbesserten therapeutischen Ansatz zur Behandlung mit Safinamid bereitzustellen. Dabei entnehme der damit befasste Pharmazeut oder Biologe mit Erfahrung in der Entwicklung von Arzneimitteln der HW2 die Sicherheit von Safinamid ebenso wie erfolgreiche klinische Studien an menschlichen Probanden und ziehe vielfältige Ansätze zur Verabreichung von Safinamid in Betracht, die ihn aber von der beanspruchten Erfindung wegführten. Hinzu komme, dass Safinamid gemäß HW2 den zulassungstechnischen Grenzwerten gemäß HW3 genügen musste, so dass zunächst keine Veranlassung bestand, eine höhere Reinheit oder veränderte Spezifikation erreichen zu wollen. Anders als es die Erfindung des Streitpatents erkannt habe, bewerte HW13 Verbindungen wie die Verunreinigung IIa als verträglich. Bis zum Prioritäts- bzw. Anmeldetag des Streitpatents sei die streitpatentgemäß aufgefundene und als hochtoxisch identifizierte Verunreinigung IIa unbekannt gewesen und es habe keine Anregung oder Veranlassung bestanden, Safinamid mit dem geforderten niedrigen Gehalt dieser Verbindung bereitzustellen, etwa durch Umkristallisieren gemäß HW16, die eher dazu anleite, auf die streitpatentgemäß vollzogene Reinigung von Zwischenstufen zu verzichten. Nicht zuletzt und maßgeblich habe die Klägerin weder durch Druckschriften noch durch Vergleichsversuche belegt, dass aus dem Stand der Technik bekannte Herstellungs- und Reinigungsverfahren Safinamid mit dem streitpatentgemäßen maximalen Anteil der Verbindung IIa bereitstellten. Selbst dies angenommen, fehle jeglicher Vortrag zu der den Gegenstand des Patentanspruchs 1 bildenden Verwendung, die bereits für sich eine erfinderische Tätigkeit begründe.

Wegen des Wortlauts der Unteransprüche und der Patentansprüche nach Hilfsantrag wird auf die Akte verwiesen.

Gründe

I.

Die zulässige Klage ist unbegründet. Das Streitpatent ist gemäß Artikel II § 6 Absatz 1 Nr. 1 IntPatÜG, Art. 138 Abs. 1 Buchst. a) und b) EPÜ i. V. m. Art. 52 und 56 EPÜ bereits in der erteilten Fassung patentfähig.

1. Nach der Beschreibung des Streitpatents (HW1) sei auf dem technischen Gebiet der Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) die mit der Nichtigkeitsklage angegriffene Verbindung Safinamid insbesondere geeignet für die Behandlung von Epilepsie, Parkinson, Alzheimer, Depression, Restless-Legs-Syndrom und Migräne (HW1, [0003]). Im Stand der Technik beschriebene großtechnische Produktionsverfahren von Safinamid lieferten einen Wirkstoff mit einer toxischen Verunreinigung IIa (HW1, [0005] und [0006]), die im Vergleich zu Safinamid Ia eine zusätzliche 3-Fluorbenzylgruppe (3-FBn) in ortho- Stellung zur phenolischen Ethergruppe enthalte (s. Abbildung 1).

Abbildung 1

HW1 informiert in Absatz [0007] darüber, dass viele Arzneimittel wegen unvorhergesehener Wirkungen auf den menschlichen Metabolismus, wegen ihrer Toxizität oder ihrer Verunreinigungen die klinischen Phasen nicht bestünden und hinsichtlich der Arzneimittelsicherheit regulatorischen Auflagen unterlägen (HW1, [0014]). Beide Aspekte betreffen die Bereitstellung von weitgehend sicheren Arzneimitteln.

In Zusammenhang mit Safinamid seien laut HW1 in der präklinischen Prüfung zahlreiche Untersuchungen vorgenommen worden, u.a. hinsichtlich der den Wirkstoff metabolisierenden Enzyme, sowie, ob es sich bei dem Wirkstoff um einen HERG-Kanalblocker handele (HW1, [0008]). Hinsichtlich der den Wirkstoff metabolisierenden Enzyme sei Cytochrom P450 (CYP) untersucht worden, insbesondere dahingehend, welche seiner CYP-Isoformen involviert seien (HW1, [0009-0013]). Die Verunreinigung Ila sei, anders als Safinamid, in Form ihres Methansulfonatsalzes IIc ein HERG-Kanalblocker und ein starker Inhibitor der Isoenzyme CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19 und CYP2C9 (HW1, [0016-0018]). Mit den im Stand der Technik beschriebenen Herstellungsverfahren werde ein Safinamid erhalten, das die vorstehend genannten Isoenzyme hemme und HERG- Kanal-blockierende Eigenschaften aufweise (HW1, [0021]). Dies mache dessen Einsatz für langsame Metabolisierer und Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel mit HERG-Kanal-blockierenden Eigenschaften einnehmen müssten, ungeeignet (HW1, [0022-0024]). Da diese Eigenschaften auf einen relativ hohen Gehalt der Verunreinigung IIa bzw. ihrem Methansulfonsäuresalz IIc (HW1, [0017] und [0018]) zurückzuführen seien, sollte ihr Gehalt unterhalb von 0,03 Gew.-% liegen, vorzugsweise unter 0,01 Gew.-%, so dass Safinamid auch für langsame Metabolisierer geeignet sei und zusammen mit HERG-Kanalblockern eingesetzt werden könne (HW1, [0026]).

2. Soweit das Streitpatent nicht unmittelbar eine Aufgabe angibt, erschließt sich aus fachmännischer Sicht als objektive technische Aufgabe die Bereitstellung von Safinamid und seinen Zusammensetzungen mit einem möglichst hohen Reinheitsgrad für die beanspruchten Indikationen.

Entgegen der Auffassung der Beklagten enthält diese Aufgabenbestimmung keine Lösungselemente. Darunter fallen nämlich nur solche technischen Mittel, die zur Lösung der Aufgabe beitragen, nicht dagegen solche Gesichtspunkte, auch wenn sie, wie vorliegend, als Zweckbestimmung im Patentanspruch enthalten sind, die kein Lösungsmittel darstellen, sondern nur das mit diesen zu verwirklichende Ziel beschreiben. Soweit die Beklagte die Aufgabe darin sieht, einen verbesserten therapeutischen Ansatz zur Behandlung mit Safinamid bereitzustellen, der sich durch eine verbesserte Sicherheit bzw. Verträglichkeit auszeichnet, ist dem nicht zu folgen. Einer solchen Aufgabenformulierung steht entgegen, dass es sich zum einen lediglich um ein mittelbares Ziel handeln kann, weil mit dem Patentanspruch 1 vorrangig die Bereitstellung des Wirkstoffs in einer spezifischen Zusammensetzung - nämlich mit einem geringen Teil der konkret bezeichneten Verunreinigung IIa/IIc - beansprucht wird, und es sich zum anderen bei der beklagtenseits angegebenen Zielsetzung um Wirkungen und Vorteile der beanspruchten Erfindung handelt, die bei der Aufgabenbestimmung nach den obigen Grundsätze außer Betracht zu bleiben haben. Die spezifische Verunreinigung Ila bzw. ihr Methansulfonsäuresalz IIc ist demgegenüber kein Teil der Aufgabe, da es sich bei ihr um einen Teil der Lösung handelt, die darin besteht, ihren Anteil möglichst gering zu halten (vgl. BGH, Urteil vom 13. Januar 2013, X ZR 41/13, GRUR 2015, 352, Rn. 16 - Quetiapin).

3. Die Aufgabe soll mit dem Wirkstoff und seiner Formulierung nach den erteilten Patentansprüchen 1 und 3 gelöst werden. Der Patentanspruch 1 lässt sich unter Weglassen des nicht angegriffenen Wirkstoffs Ralfinamid und unter Fokussierung auf das erfindungswesentliche Merkmal 1 vereinfacht wie folgt gliedern:

1 Safinamid mit hohem Reinheitsgrad oder ein Salz davon mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, wobei die Verunreinigung Ila oder ein Salz davon mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure niedriger als 0,03 % (nach Gewicht) ist, 1.2 zur Verwendung bei der Behandlung von (a) Epilepsie, Parkinson'scher Erkrankung, (...) oder (b) Schmerzzuständen, einschließlich (...) unter Bedingungen, 1.3 die die Cytochrome des CYP450-Systems, insbesondere (...), nicht stören und 1.4 die keine HERG-Kanal-blockierenden Eigenschaften aufweisen, 1.5 bei Patienten, die als Langsammetabolisierer klassifiziert sind, oder 1.6 bei Patienten, die gleichzeitig andere Wirkstoffe einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie mit den Cytochromen des CYP450- Systems wechselwirken, und/oder 1.7 von denen bekannt ist, dass sie HERG-Kanal-blockierende Eigenschaften haben.

Einer Gliederung des eine Formulierung von Safinamid für die beanspruchten Indikationen betreffenden Patentanspruchs 3 bedarf es nicht, da er nur durch den vollumfänglichen Bezug auf den Patentanspruch 1 ausgestaltet ist.

4. Bei dem zuständigen Fachmann handelt es sich um ein Team, dem ein organischer und ein medizinischer Chemiker sowie ein Pharmakologe mit jeweils mehrjähriger Erfahrung in der Entwicklung und Herstellung von Arzneimitteln, angehören, die für die beanspruchten Indikationen ggf. Neurologen oder vergleichbare Spezialisten zu Rate ziehen.

Das Fachteam richtet sich nach dem technischen Gebiet der Erfindung, wobei es maßgeblich ist, welche Fachleute mit den entsprechenden Entwicklungsarbeiten betraut werden. Die Reinigung einer organischen Verbindung und die optionale Untersuchung von Nebenprodukten bei der Herstellung obliegt originär dem Synthesechemiker, welchen auch HW14 den weiteren Teammitgliedern voranstellt (HW14, S. 1 Abs. 2 1. Satz), die Untersuchung der Wirkung von Verunreinigungen dem Pharmakologen bzw. Toxikologen.

5. Das Fachteam versteht die Merkmale des Patentanspruchs 1 wie folgt: a. Soweit mit Merkmal 1 Safinamid mit hohem Reinheitsgrad oder ein Salz davon mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure beansprucht ist, ist der Reinheitsgrad von Safinamid nicht in Zahlen gefasst. Der klägerseitig zitierten Rechtsprechung nach (BGH - Rifaximin α, a. a. O., Rn. 12 und 13) fällt es unter den Anspruchswortlaut, wenn es sich "im Wesentlichen" um Safinamid, ggf. unter Beachtung der regulatorischen Anforderungen zur Reinheit handelt. Weiter fordert das Merkmal 1 die Verunreinigung Ila oder ein Salz davon mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in einem Anteil von niedriger als 0,03 % (nach Gewicht). Der Anspruchswortlaut lässt offen, ob sich die Angabe in Gewichtsprozent auf die freie Base IIa oder ihr Salz bezieht.

b. Mit Merkmal M1.2 werden verschiedene Krankheiten zur Behandlung angegeben, so dass es sich um den beschränkten Stoffschutz einer medizinischen Indikation für eine nach den Merkmalen M1.5 bis M1.7 weiter beschränkte, spezielle Patientengruppe handelt. Entgegen der Auffassung der Beklagten sind dabei alle genannten Krankheiten auch in Bezug auf das allein angegriffene Safinamid zu berücksichtigen. Denn der erteilte Patentanspruch 1 nimmt keine Unterscheidung zwischen oder eine Zuweisung zu nur auf Option (a) Safinamid bezogene Krankheiten und solchen, die nur unter Option (b) mit Bezug auf Ralfinamid fallen, vor. Eine solche Unterscheidung lässt sich auch Absatz [0031] der HW1 nicht entnehmen. Auf die Absätze [0002] und [0003] der HW1 kann die Auffassung der Beklagten ebenfalls nicht gestützt werden, denn diese Ausführungen beziehen sich auf den Stand der Technik.

c. Die Merkmale M1.2 bis M1.4 beanspruchen "Bedingungen", die die Cytochrome des CYP450-Systems "nicht stören" und keine HERG-Kanalblockierenden "Eigenschaften aufweisen". HW1 führt auch in der Beschreibung hierzu nichts weiter aus, so dass diese Merkmale keine weitere Bedeutung haben und als Folge der Applikation der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zu bewerten sind.

6. Die streitpatentgemäße Verwendung ist neu, da Safinamid mit einem Gehalt der Verunreinigung IIa unter 0,03 Gew.% bezogen auf Safinamid gemäß Patentanspruch 1 vor dem Prioritätstag des Streitpatents im Stand der Technik nicht nachgewiesen war (Merkmal 1).

Soweit die Klägerin sich bei ihrer Argumentation zur fehlenden Patentfähigkeit vornehmlich auf das die Neuheit einer Zusammensetzung betreffende BGH-Urteil "Gelomyrtol" (BGH, a.a.O., Ls.) stützt, wonach eine auf dem Markt erhältliche Stoffzusammensetzung jedenfalls dann nicht neu sei, wenn die Zusammensetzung vom Fachmann analysiert und ohne unzumutbaren Aufwand reproduziert werden könne, und es bei einer nicht ohne Weiteres identifizierbaren komplexen Zusammensetzung hierfür ausreiche, wenn der Fachmann eine überschaubare Anzahl plausibler Hypothesen über die mögliche Beschaffenheit der Zusammensetzung entwickeln könne, kann sie die Neuheit der Verwendung gemäß erteiltem Patentanspruch 1 nicht erfolgreich angreifen. Auch das seitens der Klägerin ins Feld geführte BGH-Urteil "Rifaximin α" greift insoweit nicht.

Denn keines der im Verfahren befindlichen Dokumente kommt auf die Verunreinigung IIa und ihren unbedenklichen Anteil bezogen auf Safinamid oder auch nur auf die Vorstufe Va (s. oben, Abb. 1) zu sprechen. Dessen ungeachtet ist es für den Nachweis fehlender Neuheit vonnöten, dass die gesamte Kombination der Merkmale des erteilten Patentanspruchs 1 im Stand der Technik, gegebenenfalls unter Hinzuziehen des Fachwissens, als offenbart nachgewiesen wird. Weder hat die Klägerin im Einzelnen zur medizinischen Indikation (Merkmale 1.3 bis 1.7) vorgetragen, noch Stand der Technik vorgelegt, der eine Safinamid-Zusammensetzung nach Patentanspruch 1 unmittelbar und eindeutig offenbart.

Ebenso fehlt jede Nacharbeitung zumindest der bekannten Herstellungsverfahren für Safinamid, die auch im Streitpatent zur Anwendung kommen, selbst wenn solchen Nacharbeitungen nur Indizwirkung zukommt. Das beklagtenseitig eingereichte Dokument VP01 mag die beiden Verbindungen Va und IIa (s. oben, Abb. 1) als potenzielle Verunreinigungen (VP01, Tab. 6 "Overview on Potential Organic Impurities in Drug Substance", S. 20 und 21) in einer Gruppe von mehr als 20 Verunreinigungen auflisten, ist allerdings undatiert und auch im Übrigen nicht als Stand der Technik nachgewiesen. Zudem finden sich dort weder Angaben zur Konzentration der Verunreinigung IIa und deren Toxizität noch zur streitpatentgemäßen Verwendung.

7. Der angegriffene streitpatentgemäße Gegenstand beruht auch auf einer erfinderischen Tätigkeit.

Wenn die Parteien darüber im Streit stehen, ob das Fachteam zur Lösung der objektiven Aufgabe von der Lehre der HW2, von der Lehre der HW13, oder auch von HW17, ausgeht, kann diese Frage im Sinne der BGH-Rechtsprechung (BGH, Urteil vom 18. Juni 2009, Xa ZR 138/05, GRUR 2009, 1039, Ls. 2 - Fischbissanzeiger) dahinstehen, weil es, unabhängig vom Ausgangspunkt, im Stand der Technik weder Hinweise noch Anregungen findet, die zu der Lehre gemäß erteiltem Patentanspruch 1 führen könnten.

a. HW2 als ein dem Fachmann beachtlicher, auf dem erfindungsgemäßen Gebiet verorteter Ausgangspunkt beschreibt Safinamid als einen Monooxygenase B-Hemmer mit günstigen pharmakologischen Eigenschaften auch hinsichtlich der Toxizität/Sicherheit, welches sich in der klinischen Entwicklung als oral zu verabreichendes Arzneimittel für die Behandlung von Epilepsien und Parkinson befindet und zusammen mit einem Dopaminagonisten oder einem COMT-Inhibitor zur Behandlung von Parkinson verabreicht werden kann (HW2, S. 1 Z. 3-7; Teilmerkmal 1 und Merkmal 1.2). Weiter führt HW2 zu den Ergebnissen einer klinischen Studie der Phase II zur Wirkung von Safinamid als Monotherapie oder in Kombination mit einem Dopaminagonisten an Parkinson-Patienten und seine Formulierung als Methansulfonsäuresalz aus (HW2, S. 10 Z. 18-19 i.V.m. S. 29, Z. 5 bis S. 36). Danach hat Safinamid erfolgreich klinische Studien der Phasen I und II durchlaufen, in denen seine Sicherheit bei der Verabreichung an menschlichen Patienten bestätigt wurde.

Das Fachteam entnimmt HW2 weder Anregung noch Anlass, Safinamid in höheren als den vorgegebenen Standards genügenden Reinheitsgraden zum Einsatz zu bringen. Denn es fehlt dort jede Angabe zur Reinheit des eingesetzten Safinamids, zur Konzentration von Verunreinigungen, deren Toxikologie oder zur streitpatentgemäßen Indikation für spezielle Patientengruppen. Wenn laut HW2 Safinamid für die Behandlung des menschlichen Körpers bestimmten Reinheitskriterien genügen soll (HW2, S. 23 Z. 2-4), mag für das übliche Bestreben des Fachteams, Verfahren und Wirkstoffe zu verbessern, die erforderliche Veranlassung bestanden haben (HW14, S. 3 Pk. III "PURITY"; HW16, Pkt. 21.1 "Introduction"), im Stand der Technik nach einer weiteren Reinigung des Wirkstoffs gegenüber anderen, zulassungstechnisch aufwändigeren und hinsichtlich der Verträglichkeit nicht zwingend vorhersagbaren Optionen (z. B. geänderte Hilfsstoffe, andere Darreichungsform, andere Dosierung, Kombinationspräparate) zu suchen, um die Behandlung mit Safinamid zu verbessern.

Aber selbst wenn es sich mit der weiteren Reinigung von Safinamid befasste, führen die von der Klägerin aufgezeigten Dokumente in Kombination mit HW2 nicht zu der erfindungsgemäßen Lösung.

b. Die chemisch synthetisierte neue Wirkstoffe betreffende EMEA (nunmehr EMA)-Leitlinie HW3 listet zahlreiche Verunreinigungen auf, die in den Wirkstoffen vorhanden sein können (HW3, S. 3 Pkt. 2 "CLASSIFICATION OF IMPURITIES"). Sie verlangt, falls notwendig, die Molekülstruktur der im Wirkstoff enthaltenen Verunreinigungen aufzuklären, ihre Toxizität zu untersuchen und ggf. deren Anteil so weit wie möglich zu reduzieren (HW3, S. 14, "Decision Tree: Is impurity greater than identification threshold?").

Unter Maßgabe des dem Fachteam bekannten Umstands, dass chemische Verbindungen nicht frei von Verunreinigungen hergestellt werden können, sieht HW3 Schwellenwerte zur Identifizierung und Berichterstattung vor, die davon abhängen, ob die maximale tägliche Dosis des Wirkstoffs ≤ 2 g/Tag oder > 2 g/Tag beträgt (HW3, S. 11 "Attachment 1: Thresholds). Für Safinamid gibt HW2 als maximale tägliche Dosis etwa 700 mg vor (HW2, S. 19 Z. 4-6). Ausweislich HW3 resultiert insoweit eine "Reporting Threshold" von 0,05%, eine "Identification Threshold" von 0,10% und eine "Qualification Threshold" von 0,15% (HW3, a. a. O.). Eine Verunreinigung ist also nur dann zu identifizieren, wenn ihr Anteil oberhalb der "Identification Threshold" liegt (HW3, S. 9 "Identification Threshold"). Andernfalls kann dies unterbleiben (HW3, S. 4 vorl. Abs. "Identification of impurities present at an apparent level of not more than (≤) the identification threshold is generally not considered necessary"). Unterhalb der "Reporting Threshold" muss eine Verunreinigung weder strukturell identifiziert, noch auf ihre die Toxizität hin untersucht werden, es sei denn, es handelt sich um bekannte Schadstoffe (HW3, S. 5 Pkt. 5 Abs. 1, S. 6, vorle. Abs.).

Insbesondere weist HW3 darauf hin, dass die genannten Schwellenwerte für die ersten klinischen Untersuchungen noch nicht zur Anwendung kommen müssen, sondern erst in der späteren Entwicklungsphase von Nutzen sein können (HW3, S. 8 le. Abs.).

Die Klägerin argumentiert, dass der Fachmann annehmen konnte, dass ein mit dem Verfahren des Standes der Technik hergestelltes Safinamid eine toxische Verunreinigung enthielt, oder sogar, dass alle Verunreinigungen toxisch seien, und folgert aus der Fußnote 3 "unusually toxic" in "Attachment 1" der HW3, dass der Fachmann diese sämtlich charakterisiert und untersucht hätte, um in der Folge niedrigere Schwellenwerte vorzuschlagen. Sie vernachlässigt dabei, dass HW2 oder die nachfolgend behandelten, die Synthese von Safinamid darlegenden Dokumente HW10 bis HW13 zu Verunreinigungen und zu deren Toxizität schweigen, HW2 den Wirkstoff sogar mit günstigen pharmakologischen Eigenschaften auch hinsichtlich der Toxizität/Sicherheit beschreibt (HW2, S. 29 Z. 22-25) und ihre Behauptungen folglich allein auf der Erkenntnis des Streitpatents fußen.

Aber selbst wenn die Klägerin die Toxizität der jeweiligen Verunreinigungen dahinstehen lässt und geltend macht, dass die laut HW3 für Safinamid vorzusehenden Schwellenwerte eine quantitative Erfassung der jeweiligen Verunreinigungen (HW3, S. 5, Pkt, 4. Abs. 1 Z. 2 und Abs. 2 "Quantitation") und damit denklogisch deren Auftrennung und Aufreinigung bedingten, blendet sie aus, dass HW3 dies gerade nicht fordert. Denn die Leitlinie legt ausdrücklich dar, dass die für den jeweiligen Wirkstoff ohnehin geforderte quantitative Gehaltsbestimmung ausreicht, um den Anteil an Verunreinigungen (über das Mittel der Subtraktion) zu bestimmen (HW3, S. 5, Pkt. 4, Abs. 3 "The drug substance can be used as a standard to estimate the levels of impurities"). Dabei sind begründete Abschätzungen zum Anteil der jeweiligen Verunreinigungen zulässig (HW3, a. a. O. drittle. Z. "analytical assumptions"). In HW2 fehlt jeder Hinweis auf Zahl und Anteil von Verunreinigungen bei der Safinamidsynthese, weshalb der Fachmann aus dem "Decision Tree for Identification and Qualification" der HW3 (HW3, S. 14) nicht zwangsläufig zu weiterem Handeln angeleitet wäre, wie etwa zu detaillierten Studien gemäß den Spiegelpunkten in der Box des Anhangs 3. Dementsprechend lehrt HW3 dann auch dahin, dass es einfacher ist, den Anteil an Verunreinigungen zu reduzieren, als Sicherheitsdaten dazu vorlegen zu müssen (HW3, S. 7/8 seitenübergr. Abs.).

c. Der Klägerin ist beizupflichten, dass die verwendungsbezogene Lehre des Streitpatents sich vornehmlich mit der Reinheit des einzusetzenden Safinamids befasst. Somit mag das Fachteam, wie die Klägerin im Ansatz zutreffend ausführt, bei der Optimierung des Wirkstoffs zunächst auf bekannte Herstellungsverfahren gemäß HW10 bis HW13 zurückgreifen, auch wenn diese, wie HW13, das Safinamid-Methansulfonatsalz nur als in die Zukunft gerichteten Kandidaten für die Behandlung von Epilepsie aus der Gruppe der 2-[(Arylalkyl)amino]alkanamid- Derivate herausstellen (HW13, S. 579, "Abstract" und S. 583-584 "Conclusions", insb. S. 584 "promising candidate" i.V.m. S. 587 li. Sp. Abs. 2).

Allerdings erweist sich die streitpatentgemäße Lösung gegenüber diesem Stand der Technik ebenfalls als erfinderisch. Schon in der Zusammenfassung auf Seite 579 legt HW13 dar, dass die neu entdeckte Wirkstoffklasse wirksame und in der vorklinischen Phase sichere Anticonvulsiva bereitstellt. Dies verleitet das Fachteam gerade nicht dazu, die streitpatentgemäße Verunreinigung IIa, die unter die Strukturklasse der HW13 fällt, unweigerlich als toxisch anzunehmen. Weiter lässt, wie HW2, auch HW13 jede Angabe zu Verunreinigungen vermissen, geschweige denn zu deren toxikologischen Eigenschaften. Gleiches gilt für alle die Vorstufe der Verunreinigung IIa betreffenden Druckschriften HW10 bis HW12. Mithin ergibt sich aus der Zusammenschau von HW13 und HW3, auch unter Berücksichtigung der HW2 hinsichtlich der Dosierung, für den Fachmann keine andere Anleitung als bei der Kombination von HW2 mit HW3.

d. Soweit die Klägerin einräumt, dass HW13 keine Aussage zur Herstellung des im Streitpatent als Verbindung IVa bezeichneten Aldehyds (HW1, [0054]) als Vorstufe von Safinamid macht, lässt sie erkennen, dass es weitergehender Überlegungen bedurfte, um zu der streitpatentgemäßen Lehre zu gelangen.

Die nach Recherche der Klägerin nur drei im Stand der Technik bekannten Synthesen gemäß HW10 bis HW12, von denen die Synthesen nach HW10 und HW11 auch im Streitpatent zur Anwendung kämen, führten nach ihrer Auffassung zu für die Zulassung ungeeigneten Gehalten an IVa (HW1, S. 22 14.1.a), Synthese gemäß HW11: 97,6 area-% und 14.1.b), Synthese gemäß HW10: 91,6 area-%) und damit auch zu hohen Anteilen der Verunreinigung IIa. Der Fachmann reinige daher diese Verbindungen, wie gewohnt, durch Umkristallisieren auf (vgl. HW16 und HW14) und gelange im Sinne der insoweit angeführten BGH-Urteile "Rifaxamin α" und "Gelomyrtol" zur Lehre des Streitpatents, ohne erfinderisch tätig werden zu müssen.

Dem Fachteam sei außerdem geläufig, dass Phenole stets neben der O- Alkylierung auch eine C-Alkylierung am aromatischen Ring bei der Umsetzung mit Elektrophilen erführen, wie dies HW8 und HW15 belegten (HW8, S. 366 Pkt. 5. und S. 386 Pkt. 0-12; HW15 S. 1380 unter Tab 1. "phenolic O-alkylation of which can be difficult") und auch die Beklagte dies durch die Angabe mutmaßlicher Nebenprodukte der Safinamid-Synthese nach der Übersicht VP01 untermauere. Da ein jedes nach dem Stand der Technik erhaltene und fachkundig aufgereinigte Safinamid eine streitpatentgemäße Zusammensetzung bereitstelle, sei keine erfinderische Tätigkeit festzustellen.

Dieser Argumentation ist nicht zu folgen. Denn sie basiert zum einen unzulässig auf den Erkenntnissen des Streitpatents, das die besondere Problematik der Verunreinigung IIa erkannt hat, zum anderen missachtet sie die Vorgaben des Standes der Technik.

So ist bereits keine Anregung zu erkennen, das mittels vorbekannter Verfahren gewonnene Safinamid (HW1, S. 22 und 23, Example 14) weiter aufzureinigen. Denn gemäß HW3 bestand für die klinische Phase dazu keine Notwendigkeit. Auch HW16 rät von der Aufreinigung von Zwischenprodukten ab (HW16, S. 640 le. Abs. "In general, extensive purification of each intermediate in a sequence is avoided if the impurities can eventually be removed and their presence does not interfere with the course of the desired reactions"). Aber selbst wenn eine weitere Reinigung anzustreben sein sollte, um eine eingehende Untersuchung der Verunreinigungen zu umgehen, führt das nicht dazu, den Blick gerade auf die Verbindung IIa zu lenken.

Vielmehr geht es einzig darum, alle Verunreinigungen unter den eine Charakterisierung erfordernden Schwellenwert zu bringen, was eben nicht erfordert, den Anteil der Verunreinigung IIa unter den Wert von 0,03 Gew.-% zu senken, wie nach erteiltem Patentanspruch 1. Weiter ist die nach Meinung der Klägerin stets eintretende C-Alkylierung, die in der weiteren Reaktionsfolge zu der Verunreinigung IIa führt, in HW8 und HW15 nicht als zwingend auftretend beschrieben (HW8, a. a. O. "C-alkylation is sometimes a side reaction"; HW15, a.a.O. "exclusive O-alkylation"), sondern eine Erkenntnis der Erfinder des Streitpatents. Dazu kommt, dass die Safinamid-Synthese, was auch die Klägerin nicht mehr bestreitet, zu zahlreichen Nebenreaktionen führen kann (VP01, S.18 ff.: Zwischenprodukte, Verunreinigungen im Ausgangsmaterial, deren Folgereaktionen, Cyclisierungen, Hydrolyse, Abbau, Cannizzaro- Disproportionierung der Aldehyde, Acetalbildung etc.). Angesichts der Vielzahl der auftretenden oder zu erwartenden Nebenprodukte bleibt die Annahme der Klägerin, dass die Verfahren nach dem Stand der Technik überwiegend zu patentgemäßem Safinamid führen würden, eine unbelegte Behauptung. Insbesondere vermochte sie nicht nachzuweisen, dass der Stand der Technik streitpatentgemäßes Safinamid mit einem Anteil der Verbindung IIa unter 0,03 Gew.-% offenbart. Auf die spezielle Verwendung nach Patentanspruch 1 kommt es insoweit nicht an.

Keine andere Bewertung ergibt sich, wenn die Klägerin die Ausführungsbeispiele des Streitpatents diskutiert, um aus deren Ergebnissen Rückschlüsse darauf zu ziehen, welche Safinamid-Zusammensetzungen der Stand der Technik bereitgestellt hat. Beispiel 14 der HW1 präsentiert Safinamid in aufgereinigter Form und Absatz [0246] der HW1 listet einige Verunreinigungen bei der Synthese ohne jede Angabe der Anteile auf. Wieso das Fachteam die Verunreinigung IIa genauer in den Blick nehmen sollte, erschließt sich nicht. Insbesondere wurde nicht dargelegt, wieso das Fachteam vor dem Prioritätstag des Streitpatents dazu angehalten sein sollte, die Konzentration von IIa unter den Wert von 0,03 Gew.-% bezogen auf Safinamid zu bringen, welche signifikant unterhalb der "Reporting Threshold" von 0,05% gemäß HW3 liegt (HW3, S. 9 und 11).

Soweit das BGH-Urteil "Gelomyrtol" Neuheit versagt, wenn eine bekannte Zusammensetzung analysiert und ohne unzumutbaren Aufwand reproduziert werden kann, sind diese Bedingungen vorliegend nicht gegeben, weshalb das Urteil keine Anwendung findet. Die Klägerin selbst räumt ein, dass die Synthese von Safinamid zu zahlreichen Verunreinigungen führt. Wieso das Fachteam eine bis zum Prioritätstag des Streitpatents unbekannte Verunreinigung IIa in den Blick nehmen sollte, deren Anteil im Kollektiv aller Verunreinigungen auch nicht bekannt war, ist nicht nachvollziehbar. Denn im Fall des BGH-Urteils "Gelomyrtol" waren die dort in Frage stehenden Verbindungen Eukalyptusöl und Orangenöl zum einen seit langem bekannt, zum anderen bildeten sie die Hauptkomponenten der Zusammensetzung, (a. a. O., Rn. 13: 98%), was den Analysenaufwand überschaubar macht. Soweit das BGH-Urteil "Rifaxamin α einen Stoff für nicht auf erfinderischer Tätigkeit beruhend erachtet, wenn er "zwangsläufig" durch ein durch den Stand der Technik nahegelegtes Verfahren erhalten wird, liegen demgegenüber hier wiederum andere Umstände vor. Denn das Streitpatent veranschaulicht, dass es im Hinblick auf den gewünschten niedrigen Anteil der Verunreinigung IIa schon auf die insoweit früh in der Syntheseabfolge durchzuführende Kristallisation und Herstellung des Aldehyds Va ankommt (HW1, [0053]), um eine anspruchsgemäße Safinamid-Zusammensetzung zu bewerkstelligen (HW1, Bsp. 4-7 verglichen mit Bsp. 14). HW13 verhält sich nicht zur Reinigung der Aldehyd-Zwischenstufe und zu deren Herstellung im Übrigen und lässt auch Angaben zur Herstellung des Safinamid-Methansulfonat-Salzes vermissen (HW13, S. 584 re. Sp. "Method A" und S. 587 Verbindung (57)). Selbst unter der Annahme, dass der Fachmann, wie auch im Streitpatent geschehen, zur Darstellung des Aldehyds eine aus der Literatur bekannte Methode, wie HW10, heranzieht, lehrt diese einzig das Umkristallisieren der Schiff-Base als Folgeprodukt des Aldehyds Va nach Streitpatent statt des Aldehyds Va selbst (HW10, S. 760 re. Sp. vorle. Abs.) und gibt als Reinigungsmethoden für die Vorstufe, den Aldehyd entsprechend der Verbindung IVa nach Streitpatent, ein Ausfällen durch Abkühlen (HW10, S¨761 li. Sp. Abs. 1: "cooled to cyrstallize the product") oder Entfernung des Lösungsmittels Ethanol mit nachfolgender Extraktion des Rückstands mit Diethylether oder Methylenchlorid an (HW10, a.a.O.); beide Schritte kommen hinsichtlich der Abtrennung von Verunreinigungen nicht an das Umkristallisieren heran. Von den übrigen Druckschriften schweigt HW11 zur Umkristallisation, während HW12 die entsprechenden Aldehyde als ungereinigte Rohprodukte einsetzt (HW12, S. 13 Bsp. 25b)). Folglich kommt es darauf an, eine bestimmte Zwischenstufe in der mehrere Stufen erfordernden Safinamid-Synthese aufzureinigen. Das Reinigungsprocedere nach HW10 oder laborübliches Umkristallisieren einer nicht spezifizierten Zwischenstufe (HW14, S. 3 Pkt. III "PURITY" Abs. 2 "simple recrystallization") gewährleisten nicht, den Anteil der Verunreinigung IIa selektiv unter den streitpatentgemäß kritischen Bereich zu senken und jeder eindeutige Hinweis, auf der Stufe des Aldehyds umzukristallisieren, fehlt. Im Gegenteil rät HW16 sogar vom Umkristallisieren der Zwischenprodukte ab, weil zu viele Zwischenschritte bei mehrstufigen Synthesen die Ausbeute minderten (HW16, Pkt. 21.1 Abs. 1 "minimize the number of individual steps"). Ohne eine zielführende Anleitung können daran auch fachübliche "Spielräume" bei der Nacharbeitung des Standes der Technik nichts ändern (BGH - Rifaximin α, a. a. O. Rn. 35). Mithin konnte der Anteil der Verunreinigung IIa allenfalls zufällig erreicht werden, nicht aber als Teil einer gezielten Lehre.

Von all dem abgesehen, hat die Klägerin bei ihrer Darlegung zur fehlenden erfinderischen Tätigkeit bei der Lehre von Patentanspruch 1 die Verwendungsmerkmale (Merkmale 1.3-1.7) nicht weiter diskutiert.

e. Das von der Klägerin in Betracht gezogene, als fernerliegend zu bewertende Dokument HW17 führt gleichermaßen nicht zu der Lehre des Streitpatents. Es befasst sich mit Maßnahmen, die der analytische Chemiker trifft, um den chemischen Hintergrund der Synthese eines Wirkstoffs, auch durch Analyse der auftretenden Nebenprodukte zu beleuchten (NKW17, S. 861 "Conclusions"). Wenn die Klägerin diesem Dokument die Lehre entnehmen will, dass bei der Synthese von Safinamid auftretende Verunreinigungen quantifiziert und toxikologisch bewertet würden, weil auch das Streitpatent so vorgehe, gilt die Anforderung der HW3 unverändert, die dies gerade nicht verlangt. Zudem widerspricht es einer kosteneffizienten Entwicklung von Arzneimitteln, sich mit unbekannten und aufwändig zu identifizierenden Nebenprodukten zu befassen, wenn dies nicht veranlasst bzw. gefordert ist.

f. Die übrigen im Verfahren befindlichen Dokumente HW4 bis HW7 und HW9 lassen keine Aspekte erkennen, die über die Lehre der vorstehend behandelten Druckschriften hinausgehen. Die Klägerin belegt mit HW4 die Kenntnisse des Fachteams zur Biotransformation von Arzneistoffen, mit HW5 bis HW7 allgemeine Anforderungen bei der Untersuchung von Arzneimittelwechselwirkungen und mit HW9 das geläufige Vorgehen bei der Umkristallisation. Diese Druckschriften wurden in der mündlichen Verhandlung auch nicht weiter diskutiert.

In Summe beruht die streitpatentgemäße Verwendung nach den erteilten Patentansprüchen 1 und 3 auf einer erfinderischen Tätigkeit, ebenso die von diesen getragenen Verwendungen gemäß den Patentansprüchen 2 und 4 bis 8.

Bei dieser Sach- und Rechtslage brauchte auf den Hilfsantrag 1 und auf den Antrag der Beklagten, Hilfsanträge auf unabhängige Patentansprüche stellen zu wollen, nicht mehr eingegangen zu werden.

II.

Die Kostenentscheidung beruht auf § 84 Abs. 2 PatG i. V. m. § 91 Abs. 1 ZPO; die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit auf § 99 Abs. 1 PatG i. V. m. § 709 ZPO.

Rechtsmittel

Gegen dieses Urteil ist das Rechtsmittel der Berufung gemäß § 110 PatG gegeben.

Die Berufung ist innerhalb eines Monats nach Zustellung des in vollständiger Form abgefassten Urteils, spätestens aber innerhalb eines Monats nach Ablauf von fünf Monaten nach Verkündung, durch eine in der Bundesrepublik Deutschland zugelassene Rechtsanwältin oder Patentanwältin als Bevollmächtigte oder einen in der Bundesrepublik Deutschland zugelassenen Rechtsanwalt oder Patentanwalt als Bevollmächtigten schriftlich bzw. in elektronischer Form beim Bundesgerichtshof, Herrenstraße 45 a, 76133 Karlsruhe, einzulegen.

Schramm Dr. Münzberg Dr. Jäger Dr. Freudenreich Streif Bundespatentgericht

3 Ni 24/23 (EP) (Aktenzeichen)

Verkündet am

30. September 2025

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Justizamtsinspektorin als Urkundsbeamtin der Geschäftsstelle