Leitsatz

Abweichungen vom Referenzarzneimittel schließen eine Zulassung nach § 105 Abs. 4c AMG nicht aus, soweit sie sich im Rahmen der im Nachzulassungsverfahren zulässigen Änderungen halten.

Die Versagung einer Verlängerung der Zulassung nach § 105 Abs. 4c AMG aus Gefahrengründen erfordert ebenso wie bei § 25b Abs. 2 AMG eine schwerwiegende Gefahr für die öffentliche Gesundheit (Bestätigung des Urteils vom 27. Januar 2011 - BVerwG 3 C 10.10 - NVwZ-RR 2011, 369).

Normenkette

Humanarzneimittel-Richtlinie

Art. 28, Art. 29

AMG

§ 25b, § 29, § 105 Abs. 3a und Abs. 4c

Vorinstanz

VG Köln; 30.05.2008; VG 18 K 545/06 / OVG für das Land Nordrhein-Westfalen; 02.12.2010; OVG 13 A 2103/08

Tenor

In der Verwaltungsstreitsache hat der 3. Senat des Bundesverwaltungsgerichts auf die mündliche Verhandlung vom 15. Dezember 2011 durch den Vorsitzenden Richter am Bundesverwaltungsgericht Kley und die Richter am Bundesverwaltungsgericht Liebler, Dr. Langer, Buchheister und Dr. Wysk für Recht erkannt:

Die Revision der Beklagten gegen das Urteil des Oberverwaltungsgerichts für das Land Nordrhein-Westfalen vom 2. Dezember 2010 wird zurückgewiesen.

Die Beklagte trägt die Kosten des Revisionsverfahrens.

Gründe

I

Die Beteiligten streiten über die Nachzulassung des apothekenpflichtigen Fertigarzneimittels Phlogenzym mit den Wirkstoffen Bromelain, Trypsin und Rutosid für die Anwendungsgebiete "Schwellungen und Entzündungen als Folge von Traumen, Thrombophlebitis und aktivierte Arthrosen".

Die Klägerin beantragte im April 1990 die Verlängerung der fiktiven Zulassung des Arzneimittels. Im Nachzulassungsverfahren legte sie Unterlagen zur Frage der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Mittels vor und nahm außerdem gemäß § 105 Abs. 4c AMG Bezug auf die Zulassung des Arzneimittels in Österreich. Dazu legte sie einen Zulassungsbescheid des österreichischen Bundesministeriums für Arbeit, Gesundheit und Soziales vom 28. Oktober 1998 vor, mit dem ein Arzneimittel mit derselben Bezeichnung, derselben Wirkstoffzusammensetzung und derselben Darreichungsform zugelassen wurde für die in der Fachinformation aufgeführten Anwendungsgebiete: "Schwellungen, Entzündungen oder Schmerzen als Folge von Traumen, Thrombophlebitis, Entzündung der Urogenitaltraktes, auch in Kombination mit Antibiotika, schmerzhafte und aktivierte Arthrosen und Weichteilrheumatismus".

In einem späteren Änderungsbescheid des österreichischen Bundesamtes für Sicherheit im Gesundheitswesen vom 13. August 2009 heißt es in der Fachinformation: "Zur unterstützenden Behandlung bei Entzündungen, Schwellungen oder Schmerzen als Folge von Traumen, Thrombophlebitis, Entzündungen des Urogenitaltraktes, schmerzhaften und aktivierten Arthrosen und Weichteilrheumatismus".

Mit Schreiben vom 16. April 2004 bemängelte die Beklagte unter anderem, dass das Arzneimittel nach dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht ausreichend geprüft worden und die therapeutische Wirksamkeit unzureichend begründet sei. Sie gab der Klägerin auf, die Mängel binnen 12 Monaten zu beseitigen.

Mit Bescheid vom 28. Dezember 2005 versagte die Beklagte die Verlängerung der Zulassung. Auf § 105 Abs. 4c AMG könne sich die Klägerin nicht berufen, weil das Arzneimittel mangels hinreichend belegter Wirksamkeit eine Gefahr für die öffentliche Gesundheit darstellen könne. Eine Zulassung nach § 105 Abs. 4f AMG scheitere an Versagungsgründen. Die Wirksamkeit des Arzneimittels sei nicht ausreichend begründet, es sei nicht nach dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden und sein Nutzen-Risiko-Verhältnis sei ungünstig. Die Klägerin habe die Beanstandungen innerhalb der Mängelbeseitigungsfrist nicht ausgeräumt.

Das Verwaltungsgericht hat die auf Verpflichtung der Beklagten zur Neubescheidung des Nachzulassungsantrags gerichtete Klage abgewiesen. Die Klägerin habe keinen Anspruch auf Nachzulassung nach § 105 Abs. 4f AMG, weil Versagungsgründe nach § 25 Abs. 2 AMG vorlägen. Auf die Zulassung in Österreich könne sich die Klägerin nicht berufen. Zwar seien die formalen Voraussetzungen des § 105 Abs. 4c AMG erfüllt. Auch handele es sich trotz der unterschiedlichen Anwendungsgebiete noch um das gleiche Arzneimittel. Eine Verlängerung der Zulassung könne aber eine Gefahr für die öffentliche Gesundheit im Sinne des § 105 Abs. 4c AMG darstellen. Angesichts fehlender Wirksamkeitsbelege bestehe die Gefahr, dass ernsthafte Erkrankungen unbehandelt blieben.

Das Berufungsgericht hat das Urteil des Verwaltungsgerichts geändert und der Klage mit Urteil vom 2. Dezember 2010 stattgegeben. Die Klägerin könne sich auf § 105 Abs. 4c AMG berufen. Das Arzneimittel sei in einem anderen Mitgliedstaat der Europäischen Union zugelassen und befinde sich dort im Verkehr. Die etwas abweichenden Formulierungen der Anwendungsgebiete seien unschädlich. Die in Deutschland beanspruchten Anwendungsgebiete seien in einer ausreichenden Weise von den in der Gebrauchsinformation der österreichischen Zulassung aus dem Jahr 1998 angegebenen Anwendungsgebieten umfasst. Die Verlängerung der Zulassung des Arzneimittels bedeute auch keine Gefahr für die öffentliche Gesundheit im Sinne von § 105 Abs. 4c AMG. Damit sei unter Berücksichtigung der Änderungsrichtlinie 2004/27/EG und des Ausnahmecharakters der Nichtanerkennung einer Zulassung in einem anderen Mitgliedstaat ebenso wie bei § 25b Abs. 2 AMG eine schwerwiegende Gefahr gemeint. Ausweislich der Leitlinie 2006/C133/05 der Kommission seien darunter materielle Gefahrengründe zu verstehen, die sich in erster Linie aus der fehlenden Wirksamkeit, Unbedenklichkeit oder Qualität eines Arzneimittels ergeben könnten, und die zu schwerwiegenden Folgen führen müssten, also tödlich oder lebensbedrohlich seien oder etwa eine stationäre Behandlung erforderlich machten. Auch wenn der Begriff der Gefahr anders als bei § 25b Abs. 2 AMG durch das Vierzehnte Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes nicht in schwerwiegende Gefahr geändert worden sei, seien bei der Auslegung des Begriffs dieselben Maßstäbe anzuwenden. Aus den Materialien sei nichts dafür ersichtlich, dass der Gesetzgeber bei § 105 Abs. 4c AMG einen abweichenden Gefahrenbegriff mit geringeren Voraussetzungen habe schaffen wollen. Die europarechtlichen Grundlagen der Vorschrift seien schon im Gesetzgebungsverfahren des Zehnten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes kenntlich gemacht worden und weiterhin zu berücksichtigen. Dieses Verständnis entspreche dem Gedanken der europarechtlichen Harmonisierung der Arzneimittelzulassung. Auch unter systematischen Gesichtspunkten könne nicht schon jede Erfüllung von Versagungsgründe des § 25 Abs. 2 AMG zugleich eine Gefahr für die öffentliche Gesundheit im Sinne von § 105 Abs. 4c AMG begründen. Hinsichtlich mangelnder Wirksamkeit des Arzneimittels komme eine Gefahr mit schwerwiegenden Folgen nur dann in Betracht, wenn die vom Arzneimittel beanspruchten Anwendungsgebiete selbst Krankheitsbilder mit einer gewissen Schwere darstellten. Das habe die insoweit darlegungspflichtige Beklagte nicht aufgezeigt. Bei Schwellungen und Entzündungen seien durch das Abstellen auf eine traumabedingte Entstehung Entzündungen mit potentiell schwerwiegenden Verlaufsformen wie etwa Lungenentzündungen oder Herzmuskelentzündungen als Anwendungsgebiete ausgeschlossen. Der Verlauf traumabedingter Schwellungen und Entzündungen könne üblicherweise auch durch Zuwarten oder unterstützende Eigentherapie ausreichend kontrolliert werden. Mögliche schwere Folgen bei unbehandelter Thrombophlebitis und Gelenkentzündungen seien unwahrscheinlich, weil sich ein vernünftiger Durchschnittspatient bei Schmerzen, aber auch bei einem ausbleibenden Heilungserfolg in ärztliche Behandlung begeben oder wenigstens pharmazeutische Beratung in einer Apotheke einholen werde. Im Hinblick auf die im Bescheid geltend gemachte Bedenklichkeit des Arzneimittels genügten die Darlegungen der Beklagten nicht zur Begründung einer Gefahr für die öffentliche Gesundheit. Die möglichen Nebenwirkungen erreichten nach Häufigkeit und Schwere keinen Grad, der eine schwerwiegende Gefahr begründe. Zudem fehle es an Ausführungen dazu, ob den unerwünschten Arzneimittelwirkungen nicht mit milderen Mitteln wie Auflagen oder Gegenanzeigen begegnen werden könne.

Mit der Revision macht die Beklagte eine Verletzung des Arzneimittelgesetzes geltend. Das Berufungsgericht verkenne bereits, dass zwischen dem in Österreich zugelassenen Arzneimittel und dem Arzneimittel, um dessen Zulassung es hier gehe, keine Identität bestehe. Zwar seien Inhaltsstoffe und Darreichungsform gleich, doch sei das Mittel in Österreich rezept- und apothekenpflichtig, in Deutschland hingegen nur apothekenpflichtig. Zudem sei die österreichische Zulassung im Jahr 2009 dahin geändert worden, dass das Präparat nur zur unterstützenden Behandlung anzuwenden sei. Darauf sei das Berufungsgericht nicht weiter eingegangen, sondern habe auf die österreichische Zulassung aus dem Jahr 1998 abgestellt. Auch die Anwendungsgebiete selbst seien nicht identisch. Vor allem aber gehe das Berufungsgericht unzutreffend davon aus, dass nur eine schwerwiegende Gefahr für die öffentliche Gesundheit die Berufung auf die Zulassung des Arzneimittels in einem anderen Mitgliedstaat hindere. Es bestehe keine Notwendigkeit, § 105 Abs. 4c AMG über seinen Wortlaut hinaus in dieser Weise auszulegen. Die Entstehungsgeschichte der Änderung des § 25b AMG zeige, dass der Gesetzgeber für eine entsprechende Änderung des Nachzulassungsverfahrens keinen Anlass gesehen habe. Für eine Parallelisierung der unterschiedlichen Gefahrenbegriffe im Wege der Auslegung sei deshalb kein Raum. Hinzu komme, dass die Zulassung des Arzneimittels nach § 25b AMG eine schwerwiegende Gefahr für die öffentliche Gesundheit darstellen "müsse", während es nach § 105 Abs. 4c AMG ausreiche, dass sie eine Gefahr darstellen "könne". Auch sehe das Nachzulassungsverfahren anders als das Erstzulassungsverfahren keinen Mechanismus vor, um bei Meinungsverschiedenheiten mit der Zulassungsbehörde des anderen Mitgliedstaates eine einheitliche Linie zu finden. Das Gemeinschaftsrecht mache keine Vorgaben für das nationale Nachzulassungsverfahren. Die Berufung auf die Zulassung des Arzneimittels in einem anderen Mitgliedstaat sei nach alledem schon dann verwehrt, wenn - wie hier - aufgrund fehlender Wirksamkeitsbegründung Körperschäden nicht ausgeschlossen werden könnten.

Die Klägerin tritt der Revision entgegen. Zwar müsse es sich bei dem Referenzmittel um dasselbe Arzneimittel handeln. Insoweit reiche aber eine stoffliche Identität aus; eine Übereinstimmung der Anwendungsgebiete sei nicht erforderlich. Das Berufungsgericht habe zu Recht angenommen, dass der Vorbehalt in § 105 Abs. 4c AMG ebenso wie bei § 25b Abs. 2 AMG eine schwerwiegende Gefahr erfordere. Im Übrigen erweise sich die Berufungsentscheidung im Ergebnis schon deshalb als richtig, weil die Beklagte bezogen auf § 105 Abs. 4c AMG keine Mängel gerügt habe. Es sei ihr deshalb verwehrt, der Bezugnahme auf die österreichische Zulassung nunmehr eine fehlende Übereinstimmung mit dem Referenzmittel oder Gefahren für die öffentliche Gesundheit entgegenzuhalten.

II

Die Revision der Beklagten ist unbegründet. Das Berufungsurteil verletzt kein Bundesrecht im Sinne des § 137 Abs. 1 Nr. 1 VwGO.

Das Berufungsgericht hat angenommen, dass die Klägerin einen Anspruch auf Neubescheidung ihres Antrags auf Verlängerung der (fiktiven) Zulassung des Arzneimittels Phlogenzym für die beantragten Anwendungsgebiete habe, weil die Voraussetzungen des § 105 Abs. 4c AMG vorliegen. Das ist revisionsrechtlich nicht zu beanstanden.

Nach § 105 Abs. 4c AMG ist die Verlängerung der fiktiven Zulassung eines Arzneimittels nach § 105 Abs. 3 AMG, das bereits in einem anderen Mitgliedstaat der Europäischen Union zugelassen ist, zu erteilen, wenn sich das Arzneimittel in dem anderen Mitgliedstaat im Verkehr befindet, der Antragsteller alle in § 22 Abs. 6 AMG vorgesehenen Angaben macht, die erforderlichen Kopien beifügt und schriftlich erklärt, dass die eingereichten Unterlagen nach § 105 Abs. 4 und 4a AMG mit den Zulassungsunterlagen übereinstimmen, auf denen die Zulassung in dem anderen Mitgliedstaat beruht, es sei denn, dass die Verlängerung der Zulassung des Arzneimittels eine Gefahr für die öffentliche Gesundheit darstellen kann.

1. § 105 Abs. 4c AMG bildet eine neben § 105 Abs. 4f AMG tretende Grundlage für die Verlängerung der Zulassung für diejenigen Altarzneimittel, bei denen durch § 105 Abs. 1 AMG eine fiktive Zulassung begründet und aufgrund der rechtzeitigen Anzeige nach § 105 Abs. 2 AMG sowie eines rechtzeitigen Antrags nach § 105 Abs. 3 AMG aufrechterhalten worden ist (Urteil vom 27. Januar 2011 - BVerwG 3 C 10.10 - NVwZ-RR 2011, 369, Rn. 16). Das Berufungsgericht hat festgestellt, dass diese Voraussetzungen hinsichtlich des Arzneimittels Phlogenzym erfüllt sind und es somit über eine im Nachzulassungsverfahren verlängerbare fiktive Zulassung verfügt. Darüber besteht zwischen den Beteiligten kein Streit. Es hat ferner festgestellt, dass die formalen Voraussetzungen des § 105 Abs. 4c AMG erfüllt sind, die Klägerin also die nach dieser Vorschrift nötigen Erklärungen und Unterlagen abgegeben bzw. beigebracht hat. Auch das ist zwischen den Beteiligten nicht streitig und im Übrigen aktenkundig.

2. Die Klägerin macht geltend, die Prüfung der weiteren Voraussetzungen des § 105 Abs. 4c AMG, insbesondere des Ausschlussgrundes einer Gefahr für die öffentliche Gesundheit, erübrige sich, weil die Beklagte insoweit kein Mängelbeseitigungsverfahren nach § 105 Abs. 5 AMG durchgeführt habe. Das trifft nicht zu.

Richtig ist zwar, dass sich das Mängelbeseitigungsverfahren nach § 105 Abs. 5 AMG auch auf § 105 Abs. 4c AMG erstreckt (Urteil vom 27. Januar 2011 a.a.O. Rn. 17) und nur solche Mängel zu einer Versagung führen können, die zuvor beanstandet worden sind (Urteil vom 18. Mai 2010 - BVerwG 3 C 25.09 - PharmR 2010, 481 = Buchholz 418.32 AMG Nr. 57 Rn. 17). Für eine Mängelrüge reicht es aber aus, dass die Behörde den Mangel bezeichnet, Gründe benennt, die ihn belegen sollen und - soweit Abhilfe möglich ist - einen Weg aufzeigt, wie der geltend gemachte Mangel ausgeräumt werden kann. Ob die von der Behörde angeführten Gründe in der Sache zutreffen, ist hingegen keine Frage einer ordnungsgemäßen Beanstandung, sondern betrifft die Versagungsgründe selbst (Urteil vom 18. Mai 2010 a.a.O. Rn. 17).

Soweit es die von der Beklagten angeführte Gefahr für die öffentliche Gesundheit im Sinne des § 105 Abs. 4c AMG betrifft, hat sie sich auf den Standpunkt gestellt, dass eine solche Gefahr sich schon aus dem Vorliegen von Versagungsgründen nach § 25 Abs. 2 AMG ergeben könne, namentlich aus einer fehlenden oder nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründeten therapeutischen Wirksamkeit des Arzneimittels. Indem sie im Mängelschreiben ihre Zweifel an der Wirksamkeit des Arzneimittels dargelegt und die Klägerin zur Abhilfe dieses und weiterer Versagungsgründe aufgefordert hat, hat sie ihr zugleich Gelegenheit gegeben, das aus ihrer Sicht bestehende Hindernis für eine Zulassung nach § 105 Abs. 4c AMG zu beseitigen.

Soweit es hingegen den Einwand der Beklagten betrifft, das Arzneimittel sei nicht identisch mit dem österreichischen Referenzarzneimittel, ist ein solcher Mangel im Zulassungsverfahren nicht gerügt worden. Der Beklagten ist es deshalb verwehrt, der Klägerin Abweichungen zum Referenzarzneimittel vorzuhalten, die schon im Nachzulassungsverfahren bestanden. Das gilt namentlich für den Einwand, das Arzneimittel sei in Österreich rezept- und apothekenpflichtig, in Deutschland aber nur apothekenpflichtig. Dagegen beziehen sich weitere Gründe, aus denen die Beklagte eine fehlende Übereinstimmung mit dem Referenzarzneimittel folgert, auf die im Jahr 2009 erfolgte Änderung der österreichischen Zulassung. Darauf konnte die Beklagte - ebenso wie bei einer erstmals im gerichtlichen Verfahren erfolgenden Bezugnahme auf eine Zulassung in einem anderen Mitgliedstaat (s. dazu Urteil vom 27. Januar 2011 a.a.O. Rn. 13) - naturgemäß im Zulassungsverfahren noch nicht eingehen.

3. In der Sache ist der Einwand fehlender Identität mit dem österreichischen Referenzarzneimittel, soweit er zu prüfen ist, unbegründet.

Identität verlangt im Ausgangspunkt eine Übereinstimmung der Merkmale der Arzneimittel. Das ergibt sich für das Verfahren nach § 105 Abs. 4c AMG aus dem Umstand, dass der Antragsteller erklären muss, dass die eingereichten Zulassungsunterlagen mit den Zulassungsunterlagen übereinstimmen, auf denen die Zulassung in dem anderen Mitgliedstaat beruht (§ 105 Abs. 4c Ziffer 2 Buchstabe b AMG). Zu den Zulassungsunterlagen gehört die Fachinformation bzw. die sog. Zusammenfassung der Produktmerkmale im Sinne von Art. 8 Abs. 3 Buchstabe j und Art. 11 der Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel (ABl. L Nr. 311 S. 67), zuletzt geändert durch Richtlinie 2011/62/EG vom 8. Juni 2011 (ABl. L Nr. 174 S. 74). Diese Fachinformation ist auch im Nachzulassungsverfahren vorzulegen (§ 22 Abs. 7 in Verbindung mit § 105 Abs. 4 Satz 5 AMG). Wenn eine Übereinstimmung der in diesen Unterlagen aufgelisteten Merkmale nicht erforderlich wäre, müsste eine entsprechende Erklärung nicht abgegeben werden. Daraus folgt, dass entgegen der Ansicht der Klägerin nicht nur eine Übereinstimmung der Wirkstoffe und der Darreichungsformen erforderlich ist, sondern grundsätzlich auch der Anwendungsgebiete. Das erscheint auch naheliegend; denn ein Arzneimittel, das für bestimmte Krankheiten oder Beschwerden als wirksam und unbedenklich zugelassen ist, kann nicht ohne weiteres für eine beliebige andere Krankheit eingesetzt werden.

Auf der anderen Seite dürfen die Anforderungen an eine Übereinstimmung (auch) der Anwendungsgebiete nicht überspannt werden. Würde eine wortgenaue Identität mit den zugelassenen Anwendungsgebieten des Referenzarzneimittels verlangt, würde schon aufgrund sprachlicher Besonderheiten oder abweichender Bezeichnungen für bestimmte Krankheitsbilder oder Symptome in anderen Mitgliedstaaten die Möglichkeit der Berufung auf die dortige Zulassung häufig scheitern. Erforderlich ist deshalb eine wertende Betrachtung auf der Grundlage tatsächlicher Feststellungen, hier also die Prüfung, ob die beanspruchten Anwendungsgebiete der Sache nach von den zugelassenen Anwendungsgebieten des Referenzarzneimittels umfasst werden.

a) Diese Prüfung hat das Berufungsgericht, ausgehend von einem zutreffenden Maßstab, vorgenommen und ist zu dem Ergebnis gelangt, dass die beantragten Indikationen von den zugelassenen österreichischen Indikationen umfasst sind. Dabei hat es die beantragten Anwendungsgebiete sogar nur mit den Angaben in der österreichischen Gebrauchsinformation (dem "Beipackzettel") verglichen, die üblicherweise - so auch hier - etwas einfacher und allgemeinverständlicher formuliert sind als die Angaben in der Fachinformation. Hätte es den Vergleich mit der Fachinformation angestellt, wäre es noch eher zu einer Übereinstimmung gelangt; denn insoweit finden sich die beantragten Anwendungsgebiete praktisch wortgleich in der österreichischen Zulassung wieder.

Gegen die tatsächlichen Feststellungen des Berufungsgerichts hat die Beklagte keine begründeten Rügen erhoben. Sie hat allerdings zutreffend darauf hingewiesen, dass die österreichische Zulassung ausweislich des von der Klägerin selbst vorgelegten Bescheids im Jahr 2009 hinsichtlich der Fachinformation und der Gebrauchsinformation geändert worden ist und das Berufungsgericht nicht auf diesen Änderungsbescheid, sondern auf den Zulassungsbescheid aus dem Jahr 1998 abgestellt habe. Das ist hier aber hinsichtlich der Anwendungsgebiete unproblematisch, weil sich deren Umschreibung in der geänderten österreichischen Gebrauchsinformation den beantragten Indikationen sprachlich noch weiter angenähert hat und in der Fachinformation ohnehin praktisch unverändert geblieben ist.

b) Die geänderte österreichische Zulassung weicht darüber hinaus hinsichtlich weiterer Merkmale teilweise von der bei der Beklagten beantragten Zulassung ab. So sind die Anwendungsgebiete in der Referenzzulassung um den Zusatz ergänzt "zur unterstützenden Anwendung bei ..."; zudem sind nicht alle sonstigen klinischen und pharmazeutischen Angaben vollständig wortidentisch. Diese Änderungen der Referenzzulassung lassen indes, selbst wenn sie zu Änderungen von Arzneimittelmerkmalen im Sinne des Art. 11 der Humanarzneimittel-Richtlinie und des § 11a Abs. 1 AMG führen, die Möglichkeit einer Bezugnahme nach § 105 Abs. 4c AMG nicht entfallen. Dabei ist zu berücksichtigen, dass der pharmazeutische Unternehmer die Merkmale des Arzneimittels im Nachzulassungsverfahren unter erleichterten Voraussetzungen ändern kann. Während Änderungen im Sinne des § 29 Abs. 2a AMG bei zugelassenen Arzneimitteln der Zustimmung der Beklagten bedürfen und Änderungen nach § 29 Abs. 3 AMG die Notwendigkeit einer erneuten Zulassung auslösen, greifen im Nachzulassungsverfahren verschiedene Erleichterungen. So war die Anwendung des § 29 Abs. 2a Nr. 1 AMG zunächst insgesamt (vgl. Art. 3 § 7 des Arzneimittelneuordnungsgesetzes in der Fassung des Vierten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 11. April 1990, BGBl. I S. 717) und ist jetzt jedenfalls noch weitgehend - abgesehen von bestimmten Änderungen der Anwendungsgebiete, um die es hier nicht geht - suspendiert (vgl. § 105 Abs. 3a Satz 1 AMG; s. dazu Kloesel/Cyran, AMG, § 105 Anm. 19a). Wenn somit Merkmale des Altarzneimittels, die nicht die Wirkstoffzusammensetzung, die Darreichungsform oder die Anwendungsgebiete betreffen, im Nachzulassungsverfahren geändert werden können, kommt es nicht in Betracht, eine möglicherweise noch nicht vollständige Anpassung an das zugelassene Referenzarzneimittel zum Anlass zu nehmen, eine Nachzulassung nach § 105 Abs. 4c AMG zu versagen (ebenso für das Verfahren nach § 25b AMG Kloesel/Cyran AMG § 25b Rn. 20). Allenfalls kann die Bezugnahme auf die Zulassung des Arzneimittels in einem anderen Mitgliedstaat in einem solchen Fall dahin verstanden werden, dass der pharmazeutische Unternehmer zugleich die Anpassung der Merkmale des nachzulassenden Arzneimittels an das Referenzarzneimittel anstrebt.

Damit nicht zu vergleichen ist - entgegen der Annahme der Beklagten - die Pflicht des pharmazeutischen Unternehmers zu einer "vollständigen Anpassung" der Merkmale des Arzneimittels an eine Aufbereitungsmonographie in den Fällen des § 105 Abs. 3a Satz 2 Nr. 2 und 5 AMG. Nach der Rechtsprechung des Senats ist bei Änderungen nach diesen Vorschriften eine Übernahme der monographierten Merkmale erforderlich, damit die Behörde sich auf einen Abgleich des Wortlauts beschränken kann (Urteil vom 21. Mai 2008 - BVerwG 3 C 14.07 - NVwZ-RR 2008, 692 = Buchholz 418.32 AMG Nr. 51, Rn. 25). Das betrifft Änderungen der Wirkstoffzusammensetzung, die bei einem zugelassenen Arzneimittel nur im Wege einer erneuten Zulassung möglich sind (§ 29 Abs. 3 AMG), während § 105 Abs. 3a Satz 2 AMG davon für fiktiv zugelassene Altarzneimittel bestimmte Ausnahmen zulässt, sie aber teilweise mit der Notwendigkeit verknüpft, das in den Wirkstoffen geänderte Arzneimittel vollständig an eine Aufbereitungsmonographie anzupassen (§ 105 Abs. 3a Satz 2 Nr. 2 und 5 AMG). Dadurch sollen die potentiellen Risiken einer "ungeprüften" Wirkstoffänderung abgefangen werden. Um all das geht es hier indes nicht, sondern - allenfalls - um Änderungen auf der Ebene des § 105 Abs. 3a 1 AMG.

4. Das Berufungsgericht hat angenommen, dass der Ausschlussgrund einer Gefahr für die öffentliche Gesundheit im Sinne des § 105 Abs. 4c AMG ebenso wie bei Art. 25b Abs. 2 AMG und Art. 29 Abs. 1 der Humanarzneimittel-Richtlinie nur schwerwiegende Gefahren erfasst. Dass dieses Verständnis zutreffend ist, hat der Senat bereits entschieden (Urteil vom 27. Januar 2011 - BVerwG 3 C 10.10 - a.a.O. Rn. 23). Die Einwände der Beklagten bieten keinen Anlass zu einer abweichenden Bewertung. Insoweit kann zur Vermeidung von Wiederholungen zunächst auf die zutreffenden Ausführungen des Berufungsgerichts Bezug genommen werden.

a) Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass § 105 Abs. 4c AMG - ungeachtet gewisser sprachlicher Abweichungen bei der Formulierung des Ausschlussgrundes - die gemeinschaftsrechtlich durch Art. 27 ff. der Humanarzneimittel-Richtlinie für das reguläre Zulassungsverfahren vorgegebene Anerkennung der Zulassung in einem anderen Mitgliedstaat auf die Verfahren der Verlängerung fiktiver Zulassungen für Altarzneimittel unter zusätzlich erleichterten Bedingungen übertragen hat, um diese Verfahren weiter zu beschleunigen und zu vereinfachen (Zehntes Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 4. Juli 2000, BGBl. I S. 1002, s. dazu Urteil vom 27. Januar 2011 - BVerwG 3 C 10.10 - a.a.O. Rn. 20 und 21). Zwar trifft es zu, dass der Gesetzgeber die Richtlinie 2004/27/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 31. März 2004 zur Änderung der Humanarzneimittel-Richtlinie (ABl. L Nr. 136 S. 34) nur für das reguläre Zulassungsverfahren umgesetzt hat, indem nur dort mit dem Vierzehnten Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 29. August 2005 (BGBl. I S. 2570) der Ausschlussgrund einer Gefahr für die öffentliche Gesundheit durch das Erfordernis einer schwerwiegenden Gefahr weiter eingeengt wurde (§ 25b Abs. 2 AMG, vgl. zur Vorgängerregelung § 25 Abs. 5b in der Fassung des Siebten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 25. Februar 1998, BGBl. I S. 374), während die entsprechende Vorschrift für das Nachzulassungsverfahren (§ 105 Abs. 4c AMG) insoweit unverändert geblieben ist. Daraus lässt sich indes nicht ableiten, dass der Gesetzgeber bewusst für das Nachzulassungsverfahren die Möglichkeit der Bezugnahme auf eine Zulassung des Arzneimittels in einem anderen Mitgliedstaat gegenüber dem regulären Zulassungsverfahren erschweren wollte. Vielmehr liegt der Vorschrift des § 105 Abs. 4c AMG die ausdrückliche gesetzgeberische Absicht zugrunde, die gemeinschaftsrechtlichen Erleichterungen auch für das Nachzulassungsverfahren fruchtbar zu machen und die Zulassungshürden abzusenken. Dieser Regelungszweck wird nur dann erreicht, wenn auch der Versagungsgrund nach § 105 Abs. 4c AMG im Sinne einer schwerwiegenden Gefahr verstanden wird.

Das in diesem Zusammenhang angeführte Wortlautargument der Beklagten, wonach § 105 Abs. 4c AMG ohnehin einen gegenüber § 25b Abs. 2 AMG weiterreichenden Versagungsgrund normiere, überzeugt nicht. Der Gesetzgeber verwendet in § 25b Abs. 2 AMG nicht etwa eine Formulierung, wonach die Zulassung des Arzneimittels eine (schwerwiegende) Gefahr darstellen müsse, um eine Versagung zu rechtfertigen, sondern lässt den "Anlass zu der Annahme" ausreichen, dass eine derartige Gefahr besteht. Solch ein Anlass ist auch dann gegeben, wenn - wie § 105 Abs. 4c AMG verlangt - die Zulassung eine Gefahr darstellen kann; sie muss nicht sicher feststehen. Eine greifbar andere Versagungsschwelle als bei § 105 Abs. 4c AMG lässt sich daraus nicht herleiten.

Gleiches gilt für den Einwand der Beklagten, dass im Falle einer Versagung nach § 25a Abs. 2 AMG anders als im Nachzulassungsverfahren der gemeinschaftsrechtlich vorgegebene Mechanismus zur Koordinierung divergierender Auffassungen zwischen den Zulassungsbehörden der verschiedener Mitgliedstaaten eingreift (Art. 29, 32 ff. der Humanarzneimittel-Richtlinie). Zum einen bleibt es der nationalen Zulassungsbehörde im Nachzulassungsverfahren auch ohne einen ausdrücklichen Verweis auf das gemeinschaftsrechtliche Koordinierungsverfahren unbenommen, sich im Falle einer abweichenden Bewertung mit dem Referenzmitgliedstaat abzustimmen (s. außerdem Art. 30 der Humanarzneimittel-Richtlinie). Zum anderen würde das von der Beklagten angenommene Fehlen einer solchen Möglichkeit im Nachzulassungsverfahren nicht notwendigerweise einen gegenüber dem regulären Zulassungsverfahren strengeren Maßstab rechtfertigen. Aus gemeinschaftsrechtlicher Sicht läge es dann vielmehr nahe, niedrigere Zulassungsvoraussetzungen anzunehmen, um das Auftreten divergierender Entscheidungen möglichst von vornherein zu vermeiden.

Neben den gemeinschaftsrechtlichen Bezügen sprechen vor allem systematische Gründe für eine Auslegung des Gefahrenbegriffs des § 105 Abs. 4c AMG im Sinne einer schwerwiegenden Gefahr. Ansonsten wären die Versagungsgründe des § 105 Abs. 4f in Verbindung mit § 25 Abs. 2 AMG, namentlich ein unzureichender Wirksamkeitsnachweis (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG), stets zugleich als Gefahr für die öffentliche Gesundheit im Sinne des § 105 Abs. 4c AMG aufzufassen. Der Sache nach würden auf diesem Wege die Voraussetzungen der beiden Anspruchsgrundlagen nivelliert. Damit verlöre § 105 Abs. 4c AMG seine ihm vom Gesetzgeber zugedachte Bedeutung als einfachere und leichtere Möglichkeit der Nachzulassung. Zweck der Vorschrift ist es gerade, die behördliche Prüfung der Versagungsgründe durch die bereits anderweitig - in einem anderen Mitgliedstaat - erfolgte Prüfung zu ersetzen. Dieser Zweck würde durch eine Auslegung der Vorschrift im Sinne der Beklagten verfehlt.

b) Das Berufungsgericht hat diesen Maßstab seiner weiteren Prüfung zugrunde gelegt und ist außerdem zutreffend von einer Darlegungslast der Beklagten für das Vorliegen von Versagungsgründen ausgegangen (vgl. dazu Urteil vom 18. Mai 2010 - BVerwG 3 C 25.09 - PharmR 2010, 481 = Buchholz 418.32 AMG Nr. 57, Rn. 19; Urteil vom 18. März 2010 - BVerwG 3 C 19.09 - PharmR 2010, 364 = Buchholz 418.32 AMG Nr. 56 Rn. 20 a.E.; Urteil vom 19. November 2009 - BVerwG 3 C 10.09 - NVwZ-RR 2010, 320 = Buchholz 418.32 AMG Nr. 55 Rn. 29). Dabei hat es angenommen, dass eine nicht erwiesene Wirksamkeit des Arzneimittels nicht per se, sondern nur mit Blick auf die Schwere der Krankheiten, zu deren Behandlung es eingesetzt werden soll, eine schwerwiegende Gefahr für die öffentliche Gesundheit darstellen kann. Insoweit ist es zu dem Ergebnis gelangt, dass die Zulassung des Arzneimittels hier mit Blick auf die Anwendungsgebiete und möglichen Leiden keine schwerwiegende Gefahr für die öffentliche Gesundheit darstellen kann. Gegen die tatsächlichen Feststellungen des Berufungsgerichts hat die Beklagte keine Rügen erhoben. Sonstige revisionsrechtliche Bedenken bestehen nicht. Namentlich die Annahme des Berufungsgerichts, dass ein vernünftiger Durchschnittspatient sich bei ausbleibendem Heilerfolg allein schon schmerzbedingt ohnehin ärztlich oder pharmazeutisch beraten lassen werde, so dass es zu schwerwiegenden Komplikationen oder Verschlimmerungen nicht kommen werde, verstößt nicht gegen Denkgesetze oder allgemeine Erfahrungssätze. Bei alledem ist schließlich auch zu berücksichtigen, dass bislang trotz der weit verbreiteten jahrzehntelangen Anwendung keine Gesundheitsgefährdungen bekannt geworden sind.

Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 2 VwGO.